메디칼타임즈=문성호 기자암젠이 최신 임상연구를 바탕으로 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)의 임상현장 활용 확대에 나섰다.죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 환자를 대상으로 스타틴과 에제티미브를 넘어 조기에 레파타를 활용하기 위한 노력으로, 고령 및 자가면역 질환 환자에서 이점을 가진다는 것이다.암젠코리아 의학부 송미영 이사가  PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙) 최신 연구를 소개했다.암젠코리아는 29일 미디어 세션을 개최하고 ASCVD의 위험성과 레파타의 혜택에 대해 소개했다.우선 암젠은 최근 2024 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 발표된 연구를 바탕으로 국내 임상현장에서의 활용도 확대에 나섰다. 빨리 먹으면 먹을수록 좋다는 뜻이다.먼저 FOURIER 및 FOURIER-OLE 후향적 분석 결과, 고령 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간 LDL-C 감소로 심혈관질환 재발을 낮춘다는 점을 확인했다.암젠코리아 의학부 송미영 이사는 "FOURIER 및 FOURIER-OLE 연구를 통해 전 연령대의 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간의 LDL-C 감소로 인한 심혈관계 혜택을 입증했다"며 "이는 고령의 환자들도 조기에 레파타를 투여했을 때 이점을 가진다는 뜻"이라고 설명했다.그는 "고령 환자도 레파타를 조기에 시작해 장기간 투여했을 때 심혈관계 혜택을 가진다는 것으로 전 연령대에서 치료 혜택을 가진다는 점"이라며 "스타틴과 에제티미브 활용 뒤에도 목표 LDL-C 감소를 이뤄내지 못한다면 적극적으로 레파타를 고려해야 한다"고 강조했다.아울러 암젠은 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서도 레파타가 치료효과가 유지된다는 점도 내세웠다.송미영 이사는 "FOURIER 추가 분석 연구 결과, 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서 레파타+스타틴 병용 투여 시 위약군 대비 심혈관사건의 발생 위험이 감소됐다"며 "저가면역질환이나 염증 질환이 있는 환자는 전신 염증에 의한 심혈관계 위험이 높은 만큼 조기에 집중적인 지질 강하 치료를 통해 심혈관계 관련 이점을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다"고 말했다. 한국지질‧동맥경화학회 이상지질혈증 진료 가이드라인 5판 주요 내용이다.한편, 현재 유럽과 국내 모두 진료 가이드라인 상에서 초고위험군 ASCVD 환자의 목표 LDL-콜레스테롤(C) 수치는 55 mg/dL 미만이다.다만, 국내 임상현장에서 레파타를 필두로 PCSK9 억제제는 ASCVD 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-콜레스테롤(C) 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.가령, 국내외 진료지침에서 초고위험군의 LDL-C 목표치가 55 mg/dL 미만으로 낮아졌음에도 불구하고, PCSK9 억제제의 급여 인정기준은 70 mg/dL 미만으로 개정된 지침이 아직 반영되지 않은 상태다.다시 말해, ASCVD '초고위험군' 기준을 충족 했다 해도, LDL-C 수치가 55 mg/dL 이상 70 mg/dL 미만인 환자에게는 PCSK9 억제제를 급여로 처방할 수 없는 셈이다.암젠코리아 나경숙 마케팅 이사는 "현재도 최신 국내외 학회 진료지침과 급여 기준 사이에서 큰 간격이 있다"며 "임상현장에서도 이 부분에 관심을 기울이고 있다. 따라서 회사에서도 치료 간극을 좁히기 위해 노력하고 있다"고 말했다.나경숙 이사는 "이 부분은 아직 개선되지 않았지만 추가적으로 올해 3월 복부대동맥류 환자를 대상으로 급여가 확대됐다"며 "치료 접근성 확대를 위해 지속적으로 노력하고 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자#중성지방 수치 74% 감소(플로자시란)#중성지방 수치 절반 감소(올레자르센)#LDL 콜레스테롤 수치 절반 이상 감소(레로달시베프)미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)에서 차세대 이상지질혈증으로 꼽히는 신약 후보물질들의 면모가 공개됐다.중성지방 수치가 심하게 상승한 환자에서 플로자시란은 24주만에 중성지방 수치를 평균 74% 감소시켰으며, 올레자르센은 중성지방을 최대 53% 감소시켜 차세대 약제로 눈도장을 찍었다.현지시간 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열리는 미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)에서 플로자시란(Plozasiran)을 비롯한 주요 이상지질혈증 신약 임상 결과가 잇따라 공개됐다.혈액의 지질 측정은 보통 총 콜레스테롤을 비롯해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL 콜레스테롤(LDL-C), 좋은 콜레스테롤인 HDL 콜레스테롤(HDL-C), 중성지방(TG)까지 4개 수치를 기준으로 삼는다.식사 후 잉여 에너지가 지방으로 전환될 때 중성지방 수치가 증가하는데 150 mg/dL을 넘어서면 혈관에서 혈류를 방해하는 플라크를 형성, 동맥경화, 심장마비, 뇌졸중의 위험을 높인다.플로자시란은 중성지방 배출을 억제하는 간세포 단백질 ApoC3의 생성을 감소시켜 간에서의 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활히하는 기전을 갖고 있다.■ApoC3 타깃 플로자시란, 올레자르센 '자웅'SHASTA-2 임상시험은 중증 고중성지방혈증 환자를 대상으로 기존 지질 강하 치료제에 대한 병용요법으로써 플로자시란 2회 투약의 유효성과 안전성을 평가했다.신약후보물질 올레자르센 임상 결과. 50mg 용량은 중성지방 수치를 49% 감소시켰고, 80mg 용량은 53% 감소시켯다.평균 중성지방 900 mg/dL을 넘으면서 당뇨병, 심혈관질환 이력, 높은 체질량 지수 등의 세 가지 위험 요소를 가진 229명의 환자를 플로자시란(10, 25, 50mg) 투약군 또는 위약군으로 무작위 할당했다.주요 평가변수는 투약 후 24주까지의 중성지방 수치의 백분율 변화로, 2차 평가변수는 투약 24주차부터 4주 간격으로 총 48주까지 ApoC3의 백분율 변화로 살폈다.분석 결과 24주차에 플로자시란 투약군의 중성지방 수치는 평균 74% 감소한 반면 위약군은 17% 감소했다.48주에 가장 높은 용량의 플로자시란을 투여받은 환자의 평균 감소율은 58%였으며 위약 그룹의 경우 7%였다.ApoC3 수치는 투약 24주째에 위약 그룹이 1%, 플로자시란 투약군이 78%였고 48주째는 최고 용량 플로자시란 투약군이 평균 48% 감소한 반면 위약군의 ApoC3 수치는 4% 증가했다.임상 연구자인 몬트리올 의대 다니엘 가우데 교수는 "플로자시란이 심각하게 높아진 중성지방 수치를 안전하고 효과적으로 낮추고 췌장염 발병 위험을 줄이거나 없애는 약제가 될 가능성이 매우 높다"며 "더 많은 인종, 소수 민족을 포함하는 더 큰 규모의 3상 연구가 수행될 예정"이라고 밝혔다.신약후보물질 올레자르센(Olezarsen)도 플로자시란과 비슷하게 간세포 단백질 ApoC3를 타깃으로 했다.BRIDGE-TIMI 임상시험은 표준 치료를 받고 있던 중성지방 수치가 상승한 환자에 올레자르센 2회 투여 시 중성지방 감소 효과를 확인하는 것으로 설계됐다.평균 242 mg/dL 수치의 중성지방 및 심혈관질환 위험인자를 가진 총 154명을 4주 간격으로 49주째까지 50mg 또는 80mg의 올레자르센 또는 위약을 주사받도록 무작위 할당했다.주요 평가변수는 6개월 후 중성지방 수치의 백분율 변화로, 2차 평가변수는 12개월 시점의 중성지방 수치의 백분율 변화 및 비 HDL 콜레스테롤 및 다른 지질 운반 단백질인 아포지단백 B(apoB)의 백분율 변화였다.임상 결과 올레자르센 50mg 용량은 중성지방 수치를 49% 감소시켰고, 80mg 용량은 53% 감소시켰다.50mg 용량  투약군의 apoC3 수치는 평균 64% 감소했고 80mg 용량 투약군은 평균 74% 감소했다.apoB 수치는 두 용량 모두에서 약 18% 감소했고 지질 수치의 감소는 12개월 동안 유지됐다.임상 연구자인 브리검 여성병원 브라이언 버그마크 교수는 "높은 중성지방을 수치를 줄이는 것은 의료에서의 미충족 수요"라며 "이번 임상을 통해 매우 고무적인 중성지방 감소 효과를 확인했다"고 평가했다.■한달에 한번 주사…편의성 높인 PCSK9 억제제 레로달시베프 한편 PSCK9 억제제 계열의 레로달시베프(Lerodalcibep)는 간에서 혈중 LDL-C 수용체를 분해하는 PCSK9 단백질을 억제, 간에서 LDL 콜레스테롤의 흡수를 증가시키는 기전이다.앞서 에볼로쿠맙과 같은 PSCK9 억제제가 상용화된 바 있지만 2주에 한번 간격으로 피하주사가 필요한 반면 레로달시베프는 한달에 한번 간격으로 환자의 편의성을 높였다.LIBerate-HR 임상시험은 11개국에서 평균 연령이 64.5세인 922명의 환자를 등록했다.이 중 52%는 아직 심장마비나 뇌졸중이 발생하지 않았지만 뇌졸중 위험이 높거나 매우 높았고 모집단의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 116 mg/dL로 환자의 84%가 스타틴을, 17%는 스타틴과 에제티미브를 병용하는 상태였다.환자의 25%는 당뇨병을 가지고 있었고 10%는 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)을 가지고 있었다.환자는 2/3은 표준치료에 더해 월 300mg(1.2mL)의 레로달시베프 피하주사 치료를 받았고, 나머지 1/3은 표준치료에 위약을 투여받았다.주요 평가변수는 투약 후 1년까지 LDL 콜레스테롤 수준의 백분율 변화, 2차 평가변수는 안전성, 심혈관 위험에 영향을 미치는 다른 지질 수준의 변화 등이 포함됐다.임상 결과 레로달시베프 투약군의 LDL 콜레스테롤의 평균 백분율 감소율은 56%(52주차)에서 63%(50주차와 52주차의 평균)를 달성, 투약군 90% 이상이 LDL 콜레스테롤 수치를 50% 이상 감소시켰다.이어 LDL 콜레스테롤을 혈류를 통해 운반하는 단백질인 apoB 수치는 평균 43%, 심혈관 위험에 기여하는 또 다른 나쁜 콜레스테롤인 지단백(a) 수치는 33% 하락했다.주 연구자인 요하네스버그 위트워터스랜드 대학의 에릭 클루그 교수는 "레로달시베프 투약군은 52주 동안 지속적인 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 보였다"며 "90% 이상의 환자가 50% 이상의 LDL 콜레스테롤 감소치 목표를 달성했다"고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자심혈관 질환 위험도가 높은 환자에게 처방되는 PCSK9 억제제의 급여범위가 확대된다.해당 시장을 주도하는 레파타(에볼로쿠맙, 암젠)의 임상현장 활용도가 더 높아진다는 뜻이다.암젠 에볼로쿠맙 성분 PCSK9 억제제 레파타주 제품사진.23일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 '요양급여 적용기준 및 방법에 관한 세부사항' 고시를 개정하기로 하고 의견 수렴 중인 것으로 나타났다.이 가운데 현재 레파타 등 PCSK9 억제제는 초고위험군 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.복지부는 기존 주요 ASCVD에 '복부대동맥류'를 추가하면서 레파타의 급여 범위를 확대하기로 했다.이로써 주요 ASCVD는 ▲최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군 ▲심근경색 과거력(상기의 최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군은 제외) ▲허혈성 뇌졸중 과거력▲증상이 있는 말초동맥질환(ABI<0.85인 파행의 과거력 또는 이전의 혈관재생술이나 절단) ▲복부대동맥류 당 5가지로 복지부는 확대하기로 했다.이 같은 급여범위 확대에 따라 레파타의 임상현장의 활용도는 더 높아질 전망이다. 참고로, 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 지난해 레파타 매출액은 56억원으로 전년보다 34% 증가한 것으로 나타났다.복지부 측은 "교과서, 가이드라인, 임상문헌, 관련 학회 및 전문가 의견 등을 참조해 주요 ASCVD에 복부대동맥류를 추가해 급여 확대를 하기로 했다"고 설명했다.

메디칼타임즈=문성호 기자암젠이 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)를 필두로 처방의약품의 고른 성장으로 매출 상승세를 이어갔다.암젠은 레파타 등 주요 치료제를 포함한 2023년 실적을 공개했다.8일 제약업계에 따르면, 암제(Amgen)은 최근 2023년 실적을 공개하고 매출액이 직전연도 보다 7% 증가한 282억 달러(약 37조 4000억원)를 기록했다고 공개했다.구체적인 실적을 보면, 대표 품목 중 하나인 고지혈증 치료제 '레파타'는 지난해 16억 3500만달러(약 2조 1700억원)의 판매고를 올렸다. 이는 전년보다 26% 증가한 수치다.아울러 또 다른 암젠의 대표품목인 골다공증 치료제 '프롤리아(데노수맙)'도 글로벌 총 매출액만 40억 4800만 달러(약 5조 3700억원) 기록해 전년 대비 12% 증가했다.암젠 로버트 브래드웨이 회장 겸 최고경영자(CEO)는 "지난해는 또 다른 성과와 발전이 있던 한 해였다"며 "올해 12개 이상 중요한 파이프라인에서 이정표가 있을 것으로 예상한다"고 말했다.한편 두 제품은 국내에서도 처방 늘고 있다.레파타는 PCSK9을 억제해 간세포 표면에 LDL 수용체를 증가시키는 기전을 가져 국내 임상현장에서도 활용도가 늘고 있다. 현재 국내에서는 '초고위험군' 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.유비스트에 따르면 지난해 매출액은 56억원으로 전년보다 34% 증가한 것으로 나타났다.레파타와 마찬가지로 프롤리아도 골다공증 치료제 시장에서 큰 폭의 성장세를 기록하고 있다. 급여 청구액이 늘어나면서 건강보험심사평가원이 선별집중심사 대상으로 선정, 올해부터 청구액 집중관리에 들어가며 삭감 부담을 안고 있는 상황이다.

메디칼타임즈=문성호 기자이상지질혈증으로 인한 중증 심혈관 질환 치료에 있어 임상현장 진료지침과 급여기준 간 간극이 존재해 시급히 개선해야 한다는 목소리가 나오고 있다.주요 의학회 진료지침 변화를 급여기준에 반영해야 한다는 뜻이다.19일 의료계에 따르면 의학회의 진료지침과 건강보험심사평가원의 급여기준 사이에 괴리가 커지면서 임상 현장의 혼란이 지속되고 있는 것으로 파악됐다.앞서 한국지질·동맥경화학회는 2022년 이상지질혈증 진료지침을 개정하고 심혈관질환 초고위험군에서 LDL-C 목표치를 55mg/dL로 낮춰야 하며 치료제 또한 수정해야 한다고 권고한 바 있다.구체적으로 레파타(에볼로쿠맙) 등 PCSK9 억제제는 초고위험군 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다. 문제는 건강보험 급여 혜택을 받을 수 있는 '초고위험군'에 대한 정의와 'LDL-C 수치기준'이 현재 진료지침과 달라 임상현장 치료에 허들로 작용하고 있다는 점이다.한국지질‧동맥경화학회 이상지질혈증 진료 가이드라인 5판 주요 내용진료지침에서 관상동맥질환을 경험한 환자를 초고위험군으로 보는 것과 달리, 급여기준상 초고위험군에 해당하기 위해서는 최근 1년 이내의 급성 관상동맥증후군, 심근경색·허혈성 뇌졸중 과거력 등 주요 ASCVD기 2개 이상 있거나, 주요 ASCVD가 1개 있으면서 나이, 동반질환 등의 고위험요인을 2개 이상 가져야 한다.임상현장에서 활용되는 임상지침과 비교했을 때 급여기준이 상당히 까다롭게 설계돼 있다는 의견이 지배적이다. 즉 이 같은 까다로운 급여기준으로 치료제 처방에 제한이 되고 있다는 뜻이다.여기에 최신 진료지침과는 다른 LDL-C 수치 기준이 장애물로 작용하는 사례도 있다는 지적이다. 가령, 지난해 국내외 진료지침에서 초고위험군의 LDL-C 목표치가 55 mg/dL 미만으로 낮아졌음에도 불구하고, PCSK9 억제제의 급여 인정기준은 70 mg/dL 미만으로 개정된 지침이 아직 반영되지 않은 상태다.다시 말해, 급여기준에서 제시한 '초고위험군' 기준을 충족 했다 해도, LDL-C 수치가 55 mg/dL 이상 70 mg/dL 미만인 환자에게는 PCSK9 억제제를 급여로 처방할 수 없는 셈이다.전남대병원 이승헌 교수(순환기내과)는 "강력한 LDL-C 강하 혜택을 입증한 PCSK9 억제제가 등장해 초고위험군의 LDL-C 목표 수치가 낮아지는 등 ASCVD 환자의 2차 예방 환경이 개선됐다"며 "이로 인해 임상현장에서도 적극적으로 LDL-C 수치 강하 치료가 이뤄지고 있으며 좋은 예후를 보이는 환자들도 늘어났다"고 평가했다.이승헌 교수는 "ASCVD를 겪은 환자는 즉각적인 검사와 적극적인 치료를 통해 LDL-C 수치를 최대한 기준치 이하로 낮춰야 하는 만큼 급여기준도 진료현장에 맞춰 개선돼야 한다"며 "적극적인 LDL-C 수치 강하 치료를 위한 치료옵션과 진료지침이 갖춰진 만큼, 급여기준에서 불필요한 기준을 개선하고, LDL-C 수치기준을 55mg/dL로 하향이 가능하다면 임상현장에서의 진료 시스템이 개선될 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 세계심장연맹과 함께 현지시각 4일부터 6일까지 LA 뉴올리언스에서 과학세션(ACC.23/WCC)을 개최한다.올해 총 6600여편이 넘는 초록이 제출돼 2004년 이후 19만에 최고 기록을 세운 만큼 양적에서나 질적 면에서나 풍성한 볼 거리를 마련했다는 것이 학회 측의 평.스타틴 불내성 환자를 위한 대안 약제의 임상 및 경구 PCSK9 억제제 임상 결과 공개가 예정돼 있어 의료계 전문가 및 환자 모두에게 관심을 끌고 있다. ACC.23에서 발표되는 주요 연구를 정리했다.▲이상지질혈증 치료제 새 옵션 등장하나20년간 스타틴은 심혈관계 1차 치료제로 명성을 유지하고 있지만 투약에도 반응하지 않는 불내성 환자들은 여전히 해결해야 할 과제다. 특히 LDL-콜레스테롤 수치 저하 목표가 점차 강화되는 추세여서 스타틴 단일제로 해결하기 힘든 경우 새로운 대안이 요구된다.첫날 예정된 새로운 연구(CLEAR-Outcomes)는 스타틴 불내성 약물의 대안으로 예상되는 이상지질혈증 약물을 다룬다.미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 세계심장연맹과 함께 현지시각 4일부터 6일까지 LA 뉴올리언스에서 과학세션(ACC.23/WCC)을 개최한다.해당 임상은 스타틴 불내성이 입증된 1만 4000명을 대상으로 벰페도익산과 위약의 투약 효과를 비교했다. 벰페도익산은 1일 1회 복용하는 전구약물은 간에서 ATP-구연산 분해효소(ACL)를 억제해 콜레스테롤을 감소시키는 기전을 갖고 있다.임상은 CV 질환 사건의 병력이 있거나 LDL-콜레스테롤 수치가 상승해있지만 최소 두 개의 스타틴에 대한 불내성을 보인 환자들을 대상으로 하루 한 번 180mg 약제를 투약해 CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등의 발생 여부를 관찰하도록 설계됐다.앞서 12월 공개된 탑라인 결과에서는 벰페도익산 투약군에서 복합 1차 심혈관(CV) 사건 발생에서 상당한 이점을 보여 기대감을 키우고 있다.한편 강력한 지질 저하 효과를 지닌 PCSK9 억제제와 관련한 새로운 제형 옵션 등장 여부도 관심사다.앞서 상용화된 에볼로쿠맙(레파타)과 알리로쿠맙(프랄루엔트)은 단독 사용이나 스타틴과 병용 투약 시 지질 저감에 강력한 효과를 보였지만 비싼 비용 및 주사 제형은 한계로 지적된다.머크사가 개발중인 PCSK9 억제제 MK-0616은 현재 2상에 불과하지만 최초의 경구 제형이라는 점에서 의료진들의 주목을 받고 있다. 이번 ACC.23에서는 MK-0616 관련 임상 역시 2상 용량 탐색 연구 결과가 공개된다.▲고도화되는 수술 방법론, 예후 차이는?REVIVED-BCIS2 임상은 진행성 관상동맥질환(CAD), 낮은 LVEF, 기능 장애가 있지만 생존 가능한 인구에서 경피적 관상동맥 중재술(PCI)과 관상동맥우회술(CABG) 사이에 결과 차이가 없음을 밝힌 연구다.4일 ACC.23/WCC에서 공개되는 후속 분석에서는 주요 결과와 혈관재생 유형, 생존 가능성 및 기능적 결과 사이의 관계를 분석한다.5일 발표되는 Mini Mitral 임상은 영국에서 400명의 환자를 대상으로 정중선 흉골 절개술을 통한 표준 외과적 수술과 소형 개흉술 접근 방식을 비교했다. 연구종말점은 회복 시간 및 직장 복귀 시간과 같은 환자 중심 결과는 물론 비용을 포함했다.RENOVATE-COMPLEX-PCI 임상은 복잡한 관상 동맥 병변이 있는 1600명 이상의 환자를 대상으로 표준 혈관 조영술 또는 관상 동맥 영상, 혈관 내 초음파(IVUS) 또는 광간섭 단층 촬영(OCT)에 따라 PCI를 시행하고 최소 1년까지 예후를 살폈다.▲"스마트폰 인지행동 치료 잠재력" 흥미로운 연구 '풍성'최근 전세계적으로 디지털치료제가 상용화되기 시작하면서 스마트폰을 활용한 인지행동 개입 및 치료의 가능성을 진단하는 연구도 활성화되고 있다.4일 공개되는 연구는 개인화된 인지행동치료(CBT)를 제공하는 스마트폰 앱을 제공받은 제2형 당뇨병 환자는 표준 당뇨병 치료와 조절 앱만 받은 사람에 비해 6개월 동안 혈당이 크게 감소하고 더 많은 양의 당뇨병 약물이 필요하지 않은 것으로 나타났다.임상에는 평균 연령이 58세, 평균 체질량지수(BMI)가 35인 당뇨병 환자 668명이 참여했다. 3개월 후 앱에 할당된 참가자들은 HbA1c가 0.4% 감소하는 것을 보았는데, 이는 통계적으로 유의하고 대부분의 항혈당제에서 달성되는 것과 비슷한 규모였다. 6개월에도 이러한 참여자들은 이러한 감소를 유지했고, 이는 통계적으로 대조군보다 유의적으로 낮았다.나트륨 섭취량이 극도로 적으면 심부전 환자에게 오히려 해롭다는 연구도 공개된다.심부전 환자를 대상으로 한 9개의 무작위 대조 임상 메타분석에 따르면, 나트륨 섭취를 하루 최대 권장량인 약 2.3g 이하로 제한하는 것은 추가적인 이익을 가져오지 않으며 사망 위험을 증가시킬 수 있다.이번 연구에서 연구원들은 심부전 환자의 나트륨 제한 수준을 평가하고 사망률과 입원률에 대한 데이터를 포함한 9가지 무작위 대조 실험을 분석했다. 1991년에 발표된 이전 연구를 제외하고 대부분의 연구는 2008~2022년에 수행됐다. 총 3500명에 가까운 심부전 환자를 등록했다.이외 COVID19 예방접종에 따른 심혈관 질환(MACE)이 감소 경향을 살핀 연구도 공개된다.완전한 예방접종을 받은 환자는 예방접종을 받지 않은 환자보다 심장질환을 경험할 위험이 41% 낮았고 부분 예방접종을 받은 사람들은 위험이 24% 낮았다.

메디칼타임즈=최선 기자"The Lower, The Better." LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 좋다는 말이 상식으로 통용되고 있는 현재 효과를 내세운 강력한 이상지질혈증 신약의 등장은 단비와 같다.전세계 주요 학회들 역시 LDL-C 목표치를 더욱 낮추고 있어 이에 대응하기 위한 수단으로써 다양한 약제 옵션이 무엇보다 절실하기 때문.특히 LDL 콜레스테롤을 25mg/dL 미만까지 달성 가능한 PCSK9 억제제가 등장하면서 효과면에선 도달 가능한 정점을 찍었다는 평가도 나온다.PCSK9 억제제가 주요 학회들의 진료지침에 반영된 이후 임상 현장에서 LDL 콜레스테롤 목표치 달성은 수월해졌을까. 아니 내분비내과 의료진이나 이상지질혈증 환자들에게 남은 미충족 수요는 없을까.최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)를 만나 최근 부상하고 있는 이상지질혈증 신약 및 임상 현장에서의 치료 관련 미충족 수요에 대해 이야기를 들었다.연 2회 투약으로 이상지질을 관리하는 차세대 신약 인클리시란이 최근 장기 투약 임상 결과(오리온3)를 공개하면서 효과를 증명했다.앞서 상용화된 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙이 2주에 한번 주사를 맞아야 한다는 점에 비춰보면 인클리시란은 환자의 편의성을 획기적으로 증대시킨 것. 다만 콜레스테롤 저감 효과는 기존 PCSK9 억제제가 기준선 대비 -60% 반면 인클리시란은 -45%에 그친다. 편의성을 내세웠지만 효과는 떨어지는 이 부분을 어떻게 해석해야할까.최 교수는 "최근 공개된 오리온3 임상에 에볼로쿠맙을 인클리시란으로 스위칭한 후 LDL 콜레스테롤 수치가 어떻게 변화됐는지 그런 부분이 포함됐다"며 "결과적으로 보면 인클리시란이 효과면에서 떨어지는 것으로 나오지만 이를 액면 그대로 받아들이긴 어렵다"고 말했다.그는 "두 약제 모두 PCSK9 억제 효과를 노리지만 작용 층위가 달라 기전이 같다고 볼 수 없다"며 "에볼로쿠맙은 2주마다 한번 맞은 반면 인클리시란은 6개월마다 한번 맞기 때문에 약의 반감기 측면에서도 동등한 비교가 아니"라고 설명했다.그는 "따라서 두 약제가 어떤 경향성을 갖는지 비교해보는 정도로 결과를 받아들여야 한다"며 "15%의 LDL 저감 절대 수치가 중요한 환자군이 있지만 보통은 가족성 고콜레스테롤혈증 등 고위험군에 제한적으로 해당한다"고 설명했다.100명의 이상지질혈증 환자를 볼 때 유전형질 등의 문제로 콜레스테롤 목표치 달성이 어려운 고위험군은 5~10% 내로 추산된다. 이들에겐 한 자리 수의 LDL 수치 변화도 중요한만큼 에볼로쿠맙이 효과적일 수 있지만 그렇지 않은 대다수 이상지질혈증환자에겐 인클리시란은 적절한 옵션이 될 수 있다는 것.최 교수는 "콜레스테롤 저감은 연구 디자인·목표에 따라 다르게 나올 수도 있다"며 "오리온3 임상이 아닌 다른 연구에선 인클리시란의 기저치 대비 LDL 콜레스테롤 저감률이 최대 60%에 달한다는 결과도 있다"고 강조했다.그는 "만일 연 2회에서 투약 주기를 3개월에 1회로 늘리거나 용량을 높이는 등의 시도를 했다면 더 좋은 결과가 나올 수도 있다"며 "오리온3 외에도 다양한 임상이 진행되는 것 또한 최적의 효과-투약 주기를 찾기 위한 시도"라고 설명했다.오히려 강력한 PCSK9 억제제가 나왔지만 2주에 한번 맞는 불편함이 미충족 수요로 남아있다는 것이 그의 진단. 효과를 차치하더라도 연 2회 투약 방식의 약제가 나온다면 수요는 자연스레 신약으로 몰릴 수 있다는 판단이다.실제로 인클리시란 투약 결과는 연 2회에도 불구하고 합격점을 받았다. 인클리시란 투약군에서 LDL 콜레스테롤은 210일째 47.5% 감소했고 1440일 동안 지속됐다. LDL 콜레스테롤의 4년 평균 감소는 44.2%였으며, PCSK9의 감소 범위는 62.2~77.8%로 장기적인 효과를 증명했다.최 교수는 "고위험군은 스스로 위험성을 알기 때문에 투약을 미루는 일이 별로 없지만 2주마다 한번씩 의료기관을 방문하는 건 여건상 성가실 수밖에 없다"며 "복약순응도가 좋아도 콜레스테롤 수치가 눈에 띄게 낮아지면 환자들은 투약 주기를 늘려달라는 주문을 종종 한다"고 언급했다.그는 "실제로 그런 환자들의 경우엔 목표치 유지가 잘 되는 선에서 투약 주기를 한달로 바꾸기도 하는데 이런 환자들에서 연 2회 투약 방식의 등장은 상당히 매력적인 옵션"이라며 "효과가 조금 떨어지더라도 일주일이나 한달에 한번 맞는 인슐린이 나오면 환자 수요는 그에 몰릴 수밖에 없다"고 말했다.이어 "효과가 강력해야만 게임체인저가 되는 것은 아닐 뿐더러 이상지질혈증 치료제엔 빈번한 투약 주기라는 미충족 수요가 남아있다"며 "적어도 3개월마다 한번, 6개월마다 한번 투약할 수 있는 신약 출시에 대해선 환자들뿐 아니라 의료진의 기대치도 상당히 높다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)이 4년간의 장기 효과를 살핀 임상 결과를 내놓으면서 되레 기존 치료제와의 비교가 불가피해지고 있다.장기 효과 확인이라는 주 연구 목표는 충족했지만 에볼로쿠맙에서 인클리시란으로의 스위칭 투약에서 에볼로쿠맙 대비 저조한 LDL-C 저감 효과를 나타냈기 때문.전문가들은 에볼루쿠맙의 강력한 효과가 필요한 환자군이 많지 않은 데다가 2주마다 투약해야 하는 에볼로쿠맙과 달리 인클리시란은 연 2회 투약만으로 엇비슷한 효과를 나타내기 때문에 역풍은 제한적일 것이란 전망을 내놓고 있다.연 2회 주사 방식의 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없앤 '차세대 신약'으로 꼽힌다.이달 초 인클리시란의 장기 효능을 살판 ORION-3 임상 결과가 국제학술지 란셋에 공개(doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00353-9)되면서 장기적인 효과, 안전성 면에서 합격점을 받았다.연 2회 투약 방식 특성상 효과의 지속 유지 여부가 상업적 성공에 핵심으로 꼽히는 까닭에 이번 결과는 인클리시란에 청신호로 해석할 수 있다.문제는 장기 효과라는 주 연구 목표는 충족했지만 임상에 포함된 에볼로쿠맙과의 스위칭 부분이 논란의 도화선이 됐다는 점.처음부터 인클리시란을 지속 투약한 A 그룹과 달리 B 그룹은 360일까지 에볼로쿠맙을 투약받은 후 인클리시란으로 스위칭해 1440일까지 투약을 이어갔다.에볼로쿠맙 투약 기간동안 평균 LDL-C 저감은 기저치 대비 약 -60%에 달했지만 인클리시란 투약 전환후 LDL-C 수치가 지속 상승해 약 -45% 전후의 저감률을 달성했다. 절대적인 수치로 보면 에볼로쿠맙 대비 인클리시란의 LDL-C 저감 효과는 약 15% 뒤쳐지는 것 .에볼로쿠맙은 이미 상용화된 데다가, 기존 약제들과 '효과'면에서 차별화를 둔 약제라는 점에서 단순히 편의성을 내세워선 인클리시란의 시장 경쟁이 녹록치 않을 수 있다는 뜻이다.다만 전문가들은 각 약제가 내세우는 장점이 다를 뿐더러 LDL-C 수치만으로 동일선상에서 약제를 비교하는 것 역시 무리라는 평을 내놓고 있다.내분비학회 관계자는 "ORION-3 임상은 주된 목적 자체가 장기 효과를 보기 위해 설계된 것이고 본격적인 약제간 헤드 투 헤드 연구는 아니"라며 "따라서 스위칭 후 기저치 대비 LDL-C 수치 변화는 그저 두 클래스 약제의 경향성을 확인하는 정도에 그칠 수밖에 없다"고 말했다.그는 "해당 임상에선 LDL-C 저감 효과면에선 에볼로쿠맙이 더 뛰어나다고 나왔지만 안전성 등의 문제도 있기 때문에 이상지질혈증 치료제를 단순히 콜레스테롤 저감 능력으로만 평가할 순 없다"며 "인클리시란의 경우 아테롬성 심혈관질환에 대한 임상이 진행 중으로 다양한 적응증에 대한 결과가 나와야 그 실제성을 확인할 수 있다"고 설명했다.이어 "두 약제 모두 콜레스테롤 저감 능력이 뛰어난 약제이고 인클리시란은 이미 일부 국가에서 고콜레스테롤혈증 치료제로 승인받았다"며 "상당한 LDL-C 저감이 필요한 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에선 15%의 추가 저감이 반드시 필요할 수 있겠지만 그렇지 않은 대다수의 환자군에선 두 약제 모두 활용 가능한 옵션"이라고 강조했다.그는 "인클리시란은 연 2회 투약으로 지질을 관리한다는 환자 편의성에 초점을 맞춰 탄생한 약제이기 때문에 이를 기준으로 가치를 우선 평가하는 게 맞을 것 같다"며 "2주마다 한번씩 투약이 어려운 환자들이나 복약순응도가 떨어지는 환자들에겐 연 2회 투약하는 인클리시란은 최적의 옵션"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자차세대 이상지질혈증 치료제로 꼽히는 인클리시란이 장기 투약에서도 효과를 입증했다.연 2회 투약에 불과하다는 점에서 장기적인 효과 및 안전성 유지가 인클리시란의 핵심으로 꼽히는 까닭에 이번 장기 투약 결과가 경쟁력의 발판이 될 전망이다.영국 임페리얼 칼리지 런던 카우식 레이(Kausik K Ray) 등 연구진이 진행한 인클리시란의 장기 효능 및 안전성 연구 결과가 국제학술지 란셋에 5일 게재됐다(doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00353-9).짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없애 '게임체인저'로 기대감을 모았다.연 2회 주사 방식의 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)2020년 유럽 승인을 시작으로 2021년 9월 영국, 12월 미국 FDA 승인이 이어지면서 RNA로 이상지질혈증을 치료하는 시대를 열었다.문제는 2021년 영국의학협회(BMA), 왕립일반의학회(RCGP)가 인클리시란이 기존에 없던 치료제라른 점, 심혈관 결과에 대한 장기 데이터 부족 등을 이유로 장기 안전성에 대해 우려를 표명했다는 점.특히 연 2회 투약하기 때문에 효과가 지속적으로 유지되는지 여부도 중요 변수였지만 이번 임상 연구를 통해 의혹을 말끔히 씻었다.인클리시란을 사용한 장기 치료가 LDL 콜레스테롤의 지속적인 감소를 초래하는지는 알려지지 않았다는 점에 착안, 연구진은 심혈관 위험이 높고 LDL 콜레스테롤이 증가한 환자를 대상으로 4년간의 추적관찰을 시행했다.ORION-3로 명명된 임상은 인클리시란과 위약을 비교한 2상 ORION-1 임상의 확장 연구로 5개국 52개 의료기관에서 실시됐다.ORION-1에서 인클리시란을 투여받은 환자는 ORION-3 임상에서 1년에 두 번 300mg의 피하 인클리시란을 투여받았고 ORION-1에서 위약을 투여받은 환자는 ORION-3 임상 동안 360일까지 2주마다 피하 에볼로쿠맙 140mg을 처음 투여받았다.1차 연구 종말점은 ORION-1의 시작부터 210일째까지 LDL 콜레스테롤의 비율 변화였다. 2차 연구 종말점은 1440일(4년)까지 LDL 콜레스테롤과 PCSK9 농도 수준의 변화와 안전성이 포함됐다.ORION-1 임상(n=497)에 등록된 인클리시란 투약자 370명의 환자 중 290명이 ORION-3의 인클리시란 투약자로 지속됐고 위약에 할당된 127명의 환자 중 92명이 2017년 3월 24일부터 2021년 12월 17일 사이에 ORION-3 확장 연구에 등록돼 에볼로쿠맙을 받았다.분석 결과 인클리시란 투약군에서 LDL 콜레스테롤은 210일째 47.5% 감소했고 1440일 동안 지속됐다.LDL 콜레스테롤의 4년 평균 감소는 44.2%였으며, PCSK9의 감소 범위는 62.2~77.8%였다.주사 부위의 부작용은 인클리시란 투약군 환자 284명 중 39명(14%), 전환 투약군 87명 중 12명(14%)에서 보고됐다. 약물과 관련이 있을 수 있는 심각한 부작용은 인클리시란 투약군 1%(284명 중 3명)와 전환 투약군에서 1%(87명 중 1명) 발생했다.연구진은 "이번 연구는 인클리시란에 대한 반복적인 노출을 평가하기 위한 최초의 전향적인 장기 연구"라며 "연 2회 인클리시란은 LDL 콜레스테롤과 PCSK9 농도를 지속적으로 감소시켰으며, 확장 연구에서 4년의 추적관찰 기간 동안 효과를 유지했다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자PCSK9 억제제 에볼로쿠맙과 관련해 심혈관 사망 위험이 당초 보고된 것보다 더 높고 위약군 대비 심부전으로 인한 사망이 약 두 배에 달한다는 연구 결과가 나왔다.이번 연구는 임상연구보고서와 실제 사건 사이의 불일치 가능성을 주장한 것으로, 일각에서는 일부 임상연구보고서만을 가지고 사망원인을 재조사하는 것은 연구 방법론상 한계로 잘못된 결론에 이를 수 있다고 우려하고 있다.스페인 나바라 건강연구소 소속 후안 에르비티 등 RIAT(Restoring Invisible and Abandoned Trials) 국제 조사단이 진행한 심혈관질환자 대상 에볼로쿠맙 투약 임상 FOURIER 재분석 연구 결과가 국제학술지 BMJ에 30일 게재됐다(dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2021-060172).에볼로쿠맙 성분 제제 레파타주RIAT 조사단은 2017년 뉴잉글랜드 의학저널(NEJM)에 게재된 에볼로쿠맙 관련 연구 결과와 2018년 임상연구보고서(CSR)간 중대한 불일치가 있다는 내용을 접수, 검토를 진행해 왔다.2017년 NEJM에 발표된 FOURIER 임상은 죽상동맥경화성 심혈관 질환이 있고 LDL-C이 70 초과인 2만 7564명의 환자를 무작위 배정해 심혈관 결과에 대한 에볼로쿠맙의 영향을 조사했다.이에 따르면 스타틴에 에볼로쿠맙을 추가하면 1차 복합 종료점의 발생률이 감소(9.8% 대 11.3%, HR 0.85)했고 LDL-C를 59% 감소시켰지만 총 사망과 심혈관 사망 모두 에볼로쿠맙 투약군에서 증가했다.문제는 대부분의 심혈관 사망(n = 372/491, 75.8%)이 '기타 심혈관계 사망'으로 분류됐으며, 일반적으로 심혈관계 사망에서 우세한 심근경색이나 울혈성 심부전으로 분류되지 않아 에볼로쿠맙 투약에 따른 정확한 심혈관 위험 증가가 파악되지 않았다는 점.RIAT 조사단은 1차 결과 발표의 사망률 데이터를 CSR 사망률 데이터와 비교하고 출처가 다른 경우 독립적인 위원회가 재판정하고 CSR 서술 내용에 따라 사망 원인을 복원했다.분석 결과 사망 870명 중 360명(41.4%)의 경우 FOURIER 임상사건 위원회가 판단한 사망 원인은 조사관이 선언한 사망 원인과 달랐다.CSR 정보를 2017년 공개된 1차 결과와 비교했을 때 심근경색으로 인한 사망은 에볼로쿠맙군에서 11명이 더 많았고(36명 대 25명) 일반 사망은 3명이 더 적었다(27명 대 30명).특히 에볼로쿠맙 그룹의 심부전으로 인한 사망자 수는 위약 그룹의 거의 두 배에 달했다(31명 대 16명).심장 및 혈관 사망은 원래 임상에서 별도의 결과로 평가되지 않았지만, 재조사에선 통계적으로 유의하지 않지만 위약군 대비 에볼로쿠맙 투약군에서 더 높게 나왔다(113명 대 88명, RR 1.28).조사단은 "재조사를 통해 에볼로쿠맙 투약군에서 심혈관 사망률이 상대적으로 더 크게 증가했음을 발견했다"며 "FOURIER 임상에서 위약군보다 에볼로쿠맙군에서 심장 관련 사망이 수치적으로 더 높았으며 이는 심장 손상 가능성을 시사한다"고 밝혔다.이어 "임상이 조기에 종료되었을 때 에볼로쿠맙에서 심혈관계 사망 위험이 높았고 이는 재조사 과정에서 더 커졌기 때문에 FOURIER 임상 데이터의 완전한 복원이 필요하다"며 "임상의는 죽상동맥경화성 심혈관 질환이 확립된 환자에게 에볼로쿠맙을 처방하는 것에 대해 회의적이어야 한다"고 결론내렸다.이와 관련 지질동맥경화학회 관계자는 "아직 내용이 잘 알려지지 않아 국내에서도 이슈화가 되진 않았다"며 "조사 내용 역시 아직은 확정된 것이 아닌 만큼 약의 사용, 사용 금지에 대해선 신중할 필요가 있다"고 덧붙였다.한편  RIAT 조사단의 BMJ Open 논문의 연구 절차와 결론의 한계에 대해 해외의 심혈관 질환 전문의들을 중심으로 문제 제기도 이어지고 있다. FOURIER 임상에 참여하지 않은 스티븐 니센(Steven Nissen) 교수는 언론 인터뷰를 통해 "FOURIER 임상연구 결과는 세계적으로 가장 숙련된 임상연구 평가위원회 가운데 하나인 TIMI 그룹의 임상평가위원회(CEC)에 의해 평가됐다"며 "CEC의 평가 과정은 다양한 외부 그룹의 모니터링을 받는다"고 설명했다.이어 "따라서 TIMI 그룹의 평가와 그 무결성에 대해 확신을 가지고 있다"며 "(CEC 그룹의) 판정에 편향이 있었다는 것은 상상하기 어려운 일"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자레파타 제품사진암젠코리아는 PCSK9 억제제 레파타(성분명 에볼로쿠맙)의 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(이하 'HeFH') 환자에 대한 건강보험 급여기준이 1월부터 확대됐다고 4일 밝혔다.이번 급여 확대로 레파타는 Simon Broome 진단 기준 상 possible 또는 Dutch 진단 기준 상 probable 이상(6점 이상)에 부합해 HeFH로 확진된 환자 중 최대 내약 용량의 스타틴 제제(HMG-CoA reductase inhibitor)와 에제티미브를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우(혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 100mg/dL이상인 경우) 급여 처방이 가능해졌다.가족성 고콜레스테롤혈증 환자는 혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤(이하 LDL-C) 수용체의 유전적 결함으로 혈중 LDL-C가 원활히 제거되지 못해 HeFH 환자는 LDL-C 수치가 정상 범위보다 높기에 조기 심혈관질환의 위험에 노출된다.현재 가족성 고콜레스테롤혈증의 진단은 치료 전 LDL-C 수치, 과거력, 가족력, 유전자 검사, 황색종 유무 등을 고려하는 Simon Broome, Dutch 진단 기준 등을 활용하고 있다.기존 급여 기준에 따르면 레파타는 Simon Broome 또는 Dutch 진단 기준 상 Definite HeFH에 부합하는 환자인 경우에만 급여 처방이 가능했으나 이번 급여 기준 개정 고시를 통해 급여 대상이 한층 확대됐다.이는 HeFH 환자에게 급여 적용 시, 유전자 검사 없이도 가족력이나 검사상의 LDL-C 수치 등 위험 요인에 대한 선택이 넓어졌다는 데에 의의가 있다.레파타의 급여 확대는 HeFH 환자를 대상으로 레파타의 유효성과 안전성 프로파일을 확인한 RUTHEFORD-2 연구를 근거로 이뤄졌다. 이는 전세계 HeFH 성인 환자 329명을 대상으로 진행된 이중맹검, 무작위, 위약 대조, 다기관 3상 연구다.연구 12주차에 각 투여군의 LDL-C 수치 변화를 측정한 결과, 기저치로부터의 LDL-C 수치 감소 비율은 레파타 2주 1회 투여군(140mg)이 62%, 위약을 동일한 용법용량으로 투여한 대조군이 1%로, 대조군 대비 더 큰 LDL-C 감소폭을 보였다.암젠코리아 Value Access & Policy 부서의 이화복 상무는 "급여 기준 확대로 치료 사각지대에 놓여 있었던 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에게 치료 혜택을 제공할 수 있게 돼 기쁘다"며 "암젠은 치명적인 질환에 맞서 더 혁신적인 치료제를 필요로 하는 환자들을 위해 접근성 확대를 위한 노력을 이어나갈 것"이라고 말했다. 

메디칼타임즈=황병우 기자암젠코리아-제일약품 레파타 공동 판매 계약 체결식 모습암젠코리아는 제일약품과 지난 1일 죽상경화성 심혈관계 질환 및 고콜레스테롤혈증 환자를 위한 지질저하제 레파타(성분명 에볼로쿠맙)의 국내 공동 판매 계약을 체결했다고 7일 밝혔다.이번 공동 판매 계약으로 향후 암젠코리아와 제일약품은 상급종합병원 및 종합병원에서 레파타의 영업 및 마케팅 활동을 함께 진행하고, 병·의원 대상 영업 및 마케팅 활동은 제일약품이 단독으로 담당할 예정이다.특히, 레파타의 공동 판매 협력을 통해 국내 심혈관계 초고위험군 환자를 위한 개선된 치료 혜택의 제공과 시장 경쟁력을 강화 시너지를 기대한다는 입장이다.레파타는 LDL 콜레스테롤(이하 LDL-C) 수용체를 분해하는 PCSK9 단백질의 활성을 저해함으로써 LDL-C 수용체의 재사용율을 높여 혈중 LDL-C 수치를 낮추는 PCSK9 억제제다.지난 2017년 4월 국내 허가를 획득했으며 이후 임상연구를 통해 확인한 치료 효과 및 안전성을 바탕으로 2018년 8월 ▲죽상경화성 심혈관계 질환 ▲원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 등의 치료에 추가로 적응증을 획득했다.특히 레파타는 대규모 3상 글로벌 임상시험인 FOURIER 연구에서 죽상경화성 심혈관계 질환 환자를 대상으로 스타틴 치료보다 뛰어난 LDL-C 강하 효과 및 이를 통한 심혈관계 위험 감소 효과를 보였다.노상경 암젠코리아 대표는 "제일약품과의 이번 공동판매 계약을 발판으로 레파타의 임상적 혜택이 보다 많은 우리나라의 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 환자와 의료진에게 전달돼 새로운 치료 표준으로 견고하게 자리매김하는 계기가 되기를 바란다"고 밝혔다.또 성석제 제일약품 대표는 "제일약품의 우수한 영업력과 차별화된 마케팅 전략이 암젠의 혁신적 제품·임상 데이터와 시너지를 일으킬 수 있을 것으로 기대한다"며 "이번 계약을 통해 암젠코리아와의 협력관계를 지속적으로 확장 및 발전시켜 나가길 기대한다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 이상지질혈증 치료 영역에서 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제에 이어 ANGPTL3(안지오포이에틴 유사단백질3) 억제 기전의 치료제가 등장하면서 학회가 주목하고 있다. 에비나쿠맙이 ANGPTL3 억제 단일클론항체 치료제로는 처음으로 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제로 승인된 가운데 ANGPTL3를 타게팅하는 AKCEA도 임상 3상 진입을 예고하고 있어 PCSK9 억제제가 주도하는 고콜레스테롤혈증 치료제 시장에 어떤 변화를 불러올지도 관심사다. 29일 내분비학회는 온-오프라인 방식으로 국제학술대회 SICEM 2021을 개최하고 최근 등장하거나 개발중인 새로운 기전의 이상지질혈증 치료제에 대해 조명하는 시간을 마련했다. 주요 학회들이 이상지질혈증 치료와 관련해 LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 좋다는 지침을 발표하면서 일선 임상에서 치료 패턴에도 변화가 생기고 있다. 스타틴 일색이던 처방이 에제티미브와의 병용은 물론 더 강력한 지질 저하 효과를 위한 PCSK9 억제제 처방 등으로 다양화 됐지만 여전히 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 풀어야 할 숙제로 남아있는 상황. 일본 오사카대 마사히로 코세키 교수는 가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서 LDL-C 저하제의 최근 진전 발표를 통해 최근 등장하고 있는 ANGPTL3 억제제에 기대감을 감추지 않았다. 일본 오사카대 마사히로 코세키 교수는 '가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서 LDL-C 저하제의 최근 진전' 발표를 통해 최근 등장하고 있는 ANGPTL3 억제제에 기대감을 감추지 않았다. 마사히로 교수는 "가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 주로 저밀도 지단백 수용체 유전자의 결함으로 인해 발생하는 유전 질환"이라며 "FH 환자는 혈액 내 높은 LDL-C 수치와 조기 심혈관 질환 발병과 같은 특징을 보인다"고 말했다. 그는 "젊은 성인부터 중년까지 높은 LDL-C 수치에 대한 누적된 노출이 심혈관 사건의 위험과 상관성이 있는 것으로 보고되고 있다"며 "따라서 소아의 FH 관리가 화두였고 이를 위해 소아부터 스타틴 요법의 시작이 권장됐다"고 설명했다. 그는 "스타틴 증량에 효과가 없는 환자들도 PCSK9 억제제 단독 요법만으로 LDL-C를 50~60% 감소시킬 수 있다"며 "HeFH 환자는 스타틴, 에제티미브, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙과 같은 PCSK9 억제제로 LDL-C 목표수치 달성할 수 있지만 문제는 HoFH 환자"라고 지적했다. 보통 HeFH 환자의 LDL-C 수치는 300mg/dL 안팎으로 PCSK9 억제제를 추가하면 무난하게 100mg/dL 이하를 달성할 수 있다. 반면 HoFH는 이야기가 달라진다. 올해 4월 PCSK9 억제제 계열 알리로쿠맙이 HoFH 치료제로 적응증을 확대했지만 강력한 효과를 가진 PCSK9 억제제로도 LDL-C 수치가 500~900mg/dL에 달하는 HoFH 환자들의 치료는 쉽지 않기 때문. 마사히로 교수는 "기존 치료제로는 한계가 있어 일본은 HoFH 환자 치료 시 LDL 투석치료법(LDL-apheresis) 및 로미타피드를 사용한다"며 "로미타피드는 마이크로솜 중성 지질 수송 단백을 억제하여 혈중 지질 농도를 낮추는 약물"이라고 소개했다. 그는 "HoFH 치료를 위해 주목받는 약제는 인클리시란과 에비나쿠맙, 벰페도익산이 있다"며 "연 2회 주사제 제형의 인클리시란은 새 PCSK9 억제제로 mRNA를 분해해 RNA 간섭을 일으켜 PCSK9 단백질 생성을 막는 기전을 갖고 있다"고 말했다. 이어 "ANGPTL3에 대한 단일클론 항체인 에비나쿠맙은 혈중 중성지방 및 LDL-C 수치를 감소시키는데 최근 3상 임상에서 HoFH 환자의 LDL-C를 40~50%까지 감소시켰다"며 "이는 해당 약제가 LDL 수용체(LDLR) 활성과 상관없이 독립적으로 작용하는 것을 시사한다"고 강조했다. HoFL은 LDL 수용체의 유전 결함으로 발생한다. ANGPTL3는 체내에서 중성지방 및 LDL-C, HDL-C를 증가시키기 때문에 이를 억제하는 에비나쿠맙은 LDL 수용체의 활성 여부와 상관없이 독립적으로 작용한다는 뜻이다. 네덜란드 바헤닝언대 샌더 커스튼 교수는 ANGPTL3 억제제의 작용 기전 설명을 통해 HoFL 치료제로서의 역할 및 가능성을 조망했다. 마사히로 교수는 "벰페도익산은 ATP-시트릭산 분해효소에 작용해 콜레스테롤과 지방산 합성 경로를 억제하는 새로운 작용 기전을 갖고 있다"며 "벰페도익 산은 스타틴에 비해 상대적으로 LDL-C 저하 효과가 약하지만 스타틴 불내증 환자 및 에제티미브와의 병용요법으로 활용성이 클 것으로 기대된다"고 덧붙였다. 네덜란드 바헤닝언대(Wageningen) 샌더 커스튼(Sander KERSTEN) 교수는 ANGPTL3 억제제의 작용 기전 설명을 통해 HoFL 치료제로서의 역할 및 가능성을 조망했다. '지질 대사에서 안지오포이에틴 유사 단백질의 역할'을 발표한 커스튼 교수는 "다양한 이상지질치료제에도 불구하고 많은 사람들이 치료 목표에 도달하지 못한다"며 "이에 지난 20년간 ANGPTL을 타겟으로 하는 치료제가 부상했다"고 말했다. 그는 "간에서 분비되는 ANGPTL3은 지단백질지방분해효소 및 기타 분해효소를 억제한다"며 "ANGPTL3의 기능 상실 유전변이 연구에서 LDL-C와 중성지방 및 죽상경화성 심혈관질환의 위험 감소가 관찰됐고 이에 착안해 ANGPTL3 억제제 임상을 진행한 결과 실제 비슷한 효과가 나타났다"고 밝혔다. 그는 "한편 ANGPTL4는 지방세포, 간세포, (심장)근세포 및 대식세포를 비롯한 수많은 세포에서 분비되는 공복 및 지질 유도 인자"라며 "ANGPTL4는 HDL-C는 높이고 중성지방은 낮추기 때문에 LDL-C를 낮추는 ANGPTL3 억제제와 결합한다면 고콜레스테롤혈증 치료에 상당한 가능성을 가질 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 박상준 기자 : 안녕하십니까. 한주간의 주요 이슈를 진단하는 메타포커스 시간입니다. 지난달 27일 시작된 유럽심장학회 연례회의, ESC congress가 4일간의 일정으로 종료됐습니다. 유럽심장학회는 미국심장학회와 양대산맥으로 새로운 연구 소식은 물론 최신 지견을 반영한 치료 가이드라인을 발표해 전세계에 영향을 주는 굵직한 학회입니다. 올해 역시 신약과 관련한 새로운 임상 소식이 많이 업데이트 돼 기대감을 충족시켰다는 평입니다. 오늘 의약학술팀 최선 기자와 함께 관련 내용을 살펴보도록 하겠습니다. 박상준 기자 : 최선 기자, 유럽심장학회라고 하면 사람들이 잘 모를 수도 있습니다. 어떤 학회인가요? 최선 기자 : ESC는 1950년에 설립됐는데요, 매년 다양한 학술 주제 및 연구 성과들을 공유하는 연례회의를 개최합니다. 제1차 연례회의가 1950년 9월 런던에서 개최된 만큼 벌써 70년이 넘는 연혁을 자랑합니다. 코로나19 유행으로 작년과 마찬가지로 온라인 형태로 진행됐는데요, 원하는 주제별로 세션을 골라볼 수 있게 총 15개 채널을 가동하고, e-포스터만 약 4000개를 공개하는 등 양과 질 모두 명실상부한 탑클래스 학회라고 할 수 있습니다. 박상준 기자 : 아무래도 학술대회이다 보니 처방이나 진료 지침에 변화가 예상되는데, 그런 파급력을 미칠 톱픽을 꼽자면 무엇이 있을까요? 최선 기자 : 올해 최대 화두는 심부전에서 영향력을 확대하고 있는 SGLT-2 억제제가 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 등극할 수 있는지 여부였습니다. 지난 30년간 다양한 후보물질들이 박출률 보존 심부전 치료제로서의 가능성을 보였지만 끝내 실패했습니다. 반면 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진은 박출률 보존 심부전에서 최초로 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 감소시킨다는 사실을 확인하며 이정표를 세웠습니다. 박상준 기자 : FDA가 올해 2월 심부전 치료제 엔트레스토를 박출률 보존 심부전 치료제로 승인하지 않았나요? 이미 치료제가 있는데 왜 사람들이 엠파글리플로진에도 관심을 갖는 건가요? 최선 기자 : 박출률 보존 심부전 치료제라는 같은 동일 선상에 놓고 두 약제를 비교하기엔 무리가 있습니다. 엔트레스토는 목표로 내세웠던 1차 지표 충족에는 다소 기대에 못미치는 결과를 보이며 '반쪽 성공'이라는 꼬리표가 붙었기 때문입니다. 반면 엠파글리플로진은 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켰고, 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시키면서 사실상 임상의를 만족시킬만한 '첫 치료제'라는 타이틀이 붙었습니다. 박상준 기자 : SGLT-2 억제제는 당뇨병 약제로 시작했는데 그럼 이제 심장 영역에서 홀로서기를 했다고 볼 수 있는 건가요? 최선 기자 : 네 그렇습니다. 이미 작년 ESC에선 엠파글리플로진의 심부전 치료제 가능성을 살핀 EMPEROR-Reduced가 발표돼 관심을 끌었습니다. 올해 ESC는 작년의 가능성 확인에서 더 나아가 치료 지침을 개정하며 해당 약제를 심부전 치료에 권장한다고 제시했습니다. 이번 언급으로 SGLT-2 억제제는 당뇨병 약제로 그치는 것이 아닌, 심장 영역에서 쓰일 수 있는 약제로 거듭났다고 볼 수 있습니다. 더 나아가 박출률 보존 심부전과 같은 기존에 약제가 없던 분야까지 활동 반경을 넓힌 만큼 더 이상 SGLT-2 억제제를 당뇨병 약제로 한정시키기에는 무리가 있습니다. 박상준 기자 : 다른 연구 결과도 궁금합니다. 작년 ESC에선 이상지질혈증 치료제 신약 에볼로쿠맙 임상만 12편이 쏟아지며 새 시대를 예고했는데, 올해는 어떤가요? 최선 기자 : PCSK9 억제제 계열인 에볼로쿠맙은 기존 약과는 차별화된 강력한 지질 강하 효과로 주목을 끌었는데요. 문제는 역설적이게도 효과가 너무 강력하다는 것이었습니다. 보통 이상지질혈증에선 LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 더 좋다는 'The lower is the better'가 상식으로 통하는데 과연 40mg/dL까지 극단적으로 낮추는 것이 효과적인지에는 전문가들간 이견이 있었습니다. 이번 ESC에서 발표된 연구에선 초고위험군을 대상으로 LDL 콜레스테롤을 약 20mg/dL까지 감소시킨 경우에도, 심혈관 사망 등 위험이 크게 감소해 적극적인 치료의 당위성을 확인했습니다. 박상준 기자 : 올해 유독 항응고제 관련 연구도 많이 나온 것 같습니다. 어떤 연구들이 있었나요? 최선 기자 : 경피적 대동맥판막 치환술인 TAVI 시술 환자가 늘어나면서 시술 이후 적합한 경구용 항응고제를 찾는 연구가 본격화되고 있습니다. 신약 에독사반과 기존 비타민 K 길항제를 비교한 연구가 그것인데요. 이외 스텐트 삽입술을 받은 출혈 위험이 높은 환자에게 적절한 이중항혈소판요법(DAPT) 기간을 탐색한 연구, DAPT 단독과 DAPT와 타 약제 처방 조합을 비교한 연구까지 다양했습니다. 박상준 기자 : 항응고제 관련 주요 연구 결과도 말씀해주시죠. 최선 기자 : 네, MASTER DAPT 임상은 출혈 고위험 환자를 대상으로 이중항혈소판요법을 1개월 단기로 할지, 6개월 장기로 할지 비교한 연구입니다. 분석 결과 효과는 비슷한 반면 출혈 위험에선 1개월 단기 요법이 비교적 안전했다는 결론입니다. TAVI 시술 후 심방세동 환자를 대상으로 에독사반과 비타민 K 길항제를 비교한 연구에선 이상 사례 발생률은 비슷한 반면 주요 출혈의 발생률은 에독사반이 더 높았다는 결과가 나왔습니다. 신약이라고 무조건 더 우수한 건 아니라는 뜻입니다. 이외 스텐트 이식을 받는 급성 관상동맥 증후군 환자는 1개월간의 이중항혈소판요법을 받고 클로피도그렐로 전환하는 것보다는 12개월간 이중항혈소판요법을 유지하는 것이 심혈관 사건 감소에 효과적이라는 연구 결과가 나왔습니다. 박상준 기자 : 약제만큼 의료기기 역시 IT 기술과 융합하면서 새로운 치료 방식으로 급부상중입니다. 다양한 학회들이 앞다퉈 웨어러블 기기 및 원격의료의 효용을 언급하거나 가이드라인에 기기 활용을 명시하면서 주가가 뛰고 있는데요, 이번 ESC에선 새로운 경향이 있었나요? 최선 기자 : 원격 및 웨어러블 기술이 발전하면서 ESC에서도 약제에 준하는 만큼의 의료기기들의 임상적 효용을 밝힌 연구들을 전진 배치했습니다. 문제는 기대감을 충족시키기에 아직은 점검해야 할 부분이 많다는 것입니다. 심방세동을 지속적으로 모니터링해 약제를 조기 투약할 수 있게 하는 루프 레코더가 사망률 감소에 기여하는 바가 없다는 연구에 이어 폐동맥 압력 센서를 통한 심부전 치료 역시 생존율 개선 입증에 실패하며 기대감에 찬물을 끼얹었습니다. 이상 징후를 사전 탐지하고 대응을 했지만 이같은 조치가 사망률과 같은 실제 임상 지표로는 이어지지 않았다는 뜻입니다. 이식형 심장 모니터 관련 연구도 마찬가지입니다. 조기 발견에선 효용이 있었지만 연구 목표 자체가 사망률이나 입원률을 살피지 않아 아직은 조심스러운 단계입니다. 박상준 기자 : 네 잘들었습니다. ESC에서 발표된 연구들은 전세계 치료 지침에 많은 영향을 끼치는 것이 사실입니다. ESC가 다양한 신약 및 지침으로 화두를 던진 만큼 이를 한국형 지침으로 바꾸거나, 실제 지침들이 한국인에게 효과가 있는지 밝히는 노력이 국내 전문가들에 의해 진행될 것으로 전망됩니다. 이와 관련한 새 소식이 나오는대로 다시 메타포커스에서 진단해보겠습니다. 감사합니다.

메디칼타임즈=황병우 기자 PCSK9 억제제 레파타(성분명 에볼로쿠맙)가 유럽과 북미지역 환자를 대상으로 한 관찰연구를 통해 강력한 지질 강하효과를 다시 한 번 입증했다. 이번 유럽심장학회에서는 북미 및 유럽 지역에서 진행된 PCSK9 억제제의 리얼월드 연구 결과 발표가 있었다. 최근 성료된 유럽심장학회(ESC Congress 2021) 연례학술대회는 레파타의 리얼연구와 새로운 분석연구를 잇따라 선보였다. 먼저 유럽 심혈관 환자 대상 다기관 관찰 연구인 HEYMANS를 살펴보면 독일, 벨기에 등 유럽 11개국 지역에서 레파타 치료를 받은 죽상경화성 심혈관질환 환자 1896명을 대상으로 리얼월드데이터를 확인한 결과 목표달성률이 높게 나타났다. 모든 환자를 6.3개월의 추적 관찰(중앙값)한 결과, 레파타 치료를 받은 전체 환자의 LDL 콜레스테롤 목표 달성률(